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多發(fā)肺結節(jié)如何診斷與分期？
發(fā)布時間：2024-07-04 發(fā)布者 ： 瀏覽：1955次
高分辨率CT篩查的開展顯著降低了肺癌高危人群的死亡率，同時也提高了早期肺癌的診斷率，包括肺部多發(fā)結節(jié)尤其是多發(fā)磨玻璃病灶的檢出。
目前，肺結節(jié)在我國檢出率為20%~80%。以磨玻璃影（GGO）為特點的磨玻璃結節(jié)（GGN）在接受 LDCT 篩查的美國人群中約占肺結節(jié)的9%，在我國人群中約占肺結節(jié)的20%~40%。根據肺GGN 內是否含有實性成分，分為純磨玻璃結節(jié)（pGGN）、部分實性結節(jié)（PSN 或mGGN）和實性結節(jié)，而pGGN 及mGGN又稱為亞實性結節(jié)（SSN）。
多發(fā)GGN一般是指肺內同時存在2個及2個以上最大徑≤30 mm 的 GGN 病灶，占基線篩查GGN的22%~48.5%。肺GGN 常被認為可能是癌前病變或早期肺癌的征象，而GGN 樣肺癌（GGN?LC）具有“惰性 ”發(fā)展和極少淋巴結或遠處轉移等特點，預后良好，因此這類肺癌不同于“傳統(tǒng)意義”上的早期肺癌，應該是肺癌中的特殊亞型。
GGN樣肺癌的病理類型為肺腺癌相關的組織亞型，可涉及從肺泡上皮不典型腺瘤樣增生（AAH）到原位腺癌（AIS），到微浸潤腺癌（MIA），再到浸潤性腺癌（IAC）等多個腺癌演進階段。
多發(fā)GGN樣肺癌的發(fā)生率或其在多發(fā)GGN 中所占比例目前尚不清楚，但是在NELSON的研究發(fā)現(xiàn)多發(fā)結節(jié)的惡性概率更高。多發(fā)GGN樣肺癌與單發(fā)結節(jié)的臨床病理特征相比沒有差異，主要取決于主病灶。
鑒別診斷
（一）多部位肺腫瘤樣結節(jié)分類
根據影像學表現(xiàn)和病理學特征，國際肺癌研究協(xié)會（IASLC）公布的第8版肺癌TNM分期將多部位肺腫瘤樣結節(jié)分為4類：第二原發(fā)肺癌、肺內轉移、多發(fā)GGN、肺炎型肺癌。其中，第二原發(fā)肺癌與多發(fā)GGN的各個病灶間無同源性，即多原發(fā)肺癌；而肺內轉移的多個病灶被認為具有同一來源。多原發(fā)肺癌分為同時性多原發(fā)肺癌和異時性多原發(fā)肺癌。
（二）多部位肺腫瘤樣結節(jié)鑒別診斷
1.Martini?Melamed（M?M）標準
1975年Martini 和Melamed首次提出區(qū)分同時性多原發(fā)肺癌和 肺內轉移瘤的標準。多原發(fā)肺癌是指同一個體，一側或雙側肺內不同部位同時或先后發(fā)生兩個或兩個以上的原發(fā)性肺癌，組織學類型可以相同或不同；如果腫瘤呈現(xiàn)出不同的組織學類型，則可以診斷為多原發(fā)肺癌，而如果腫瘤具有相同的組織學類型，在診斷同時性多原發(fā)肺癌和異時性多原發(fā)肺癌則有著細微差別。
同時性多原發(fā)肺癌腫瘤起源部位不同，腫瘤間無共同淋巴引流區(qū)，診斷時無肺外轉移；腺癌比例明顯高于鱗癌，病灶位于同側肺者高于雙側肺者，女性、不吸煙者多于男性、吸煙者。異時性多原發(fā)肺癌的兩次腫瘤發(fā)現(xiàn)時間間隔至少2年，腫瘤起源部位不同，兩次腫瘤位于不同肺葉且腫瘤間無共同淋巴引流區(qū)或無肺外轉移；腺癌多于鱗癌但差異并不十分明顯，病灶位于雙側肺者高于同側肺者，男性多于女性，吸煙者與曾經吸煙者多于從不吸煙者 。
但這個標準存在有局限性，主要包括：（ 1）大部分腺癌患者都表現(xiàn)出混合的組織學特征，對于這部分患者 M?M 標準難以鑒別；（2）淋 巴結狀態(tài)對于多原發(fā)肺癌和肺內轉移的鑒別能力有限；（3）M?M 標準區(qū)分的多原發(fā)肺癌和肺內轉移患者預后沒有顯著差異。
2.ACCP 標準
2013 年ACCP 對Martini?Melamed 診斷標準進行了修訂：（ 1）同時性多原發(fā)肺癌診斷標準：①組織學類型不同或起源部位不同或分子遺 傳特征不同；②組織學類型相同但解剖位置不同（不 同肺葉），且無 N2、N3 淋巴結轉移和遠處轉移。（2）異時性多原發(fā)肺癌診斷標準：①組織學類型不同或起 源部位不同或分子遺傳特征不同；②組織學類型相 同但兩次肺癌發(fā)現(xiàn)間隔≥4年且無肺外轉移 。 當兩個腫瘤之間的間隔為2~4年時，很難確定第二個腫瘤是原發(fā)性腫瘤還是轉移性腫瘤。
3.綜合組織病理評估標準
Girard 等提出了綜合組織病理評估（CHA）標準，不僅評估了以 10% 為增量的組織學亞型的百分比，還評估了細胞學和間質的特征 。如果多個腫瘤具有不同的組織學類型，或者 腺癌的主要亞型不同（例如腺泡狀、乳頭狀等），或者當多個腫瘤為鱗狀細胞癌時細胞學和間質的特征不同，則可以認為是多原發(fā)肺癌。
如果腫瘤具有相似的組織學亞型或細胞學和間質特征，則為轉移性腫瘤 。CHA 標準與分子遺傳學評估結果高度吻合，但其仍存在局限性，主要由于其結果受標本質量和觀察者之間的差異的影響，且該評估方法受觀察者主觀影響較大。
4. 分子遺傳學特征
1995年 Antakli 等在M?M標準的基礎上添加了DNA倍體檢測用于區(qū)分多原發(fā)肺癌和肺內轉移。
目前常檢測EGFR、K?RAS、p53 的突變狀態(tài)及ALK 重排來區(qū)別多原發(fā)肺癌和肺內轉移癌。在肺多發(fā)GGN中，有51.7% 的GGN會出現(xiàn)EGFR 突變，而實性結節(jié)僅為 16.7%；就病理學類型而言突變比例最高的是IAC，影像學表現(xiàn)而言突變比例最高的是mGGN主病灶有EGFR 突變的病例中，41.6% 的次要病灶也有EGFR突變；主病灶沒有檢出EGFR突變的患者中，次要病灶均未檢出EGFR 突變。當病灶間無相同的驅動基因突變時，可診斷為多原發(fā)肺癌病灶間有至少共享1 個相同的驅動基因突變或具有相同的罕見突變，可診斷為肺內轉移。
隨著二代測序技術的發(fā)展，多原發(fā)肺癌和肺內轉移癌的診斷和鑒別診斷正在不斷完善和推廣應用中。
但是ACCP稱不應將腫瘤分遺傳學特征絕對化IASLC 也認為由于現(xiàn)有癌癥分子遺傳學特征的不一致性，大多數(shù)情況下兩個病灶相同（即轉移性）或不同（即單獨的原發(fā)性腫瘤）的證據只能被視為是提示性的。
診斷與分期
目前研究認為多發(fā)GGN 樣肺癌的每個病灶都是“獨立的個體 ”而非轉移性病灶。多發(fā)GGN 樣肺癌可位于同側肺同一肺葉內、同側肺不同肺葉內、雙側肺不同肺葉內；影像學表現(xiàn)為pGGN 或 mGGN，也可以pGGN和mGGN同時存在；病理學類型涵蓋了從 AAH 到AIS再到MIA最后到IAC等多個腺癌病理發(fā)展狀態(tài)，甚至還可出現(xiàn)良惡性共存的情況。
（一）影像診斷
1.增強CT：
pGGN 原則上不建議做增強CT掃描，但是最大徑超過8mm的實性結節(jié)或實性成分≥5 mm的mGGN 以及與肺血管關系密切或者懷疑淋巴結轉移者建議行常規(guī)劑量增強薄層CT檢查明確結節(jié)性質。
2.PET CT：
PET CT 對 GGN 病灶的診斷價值有限。
（1）pGGN：無論大小均不推薦 PET?CT 檢查；
（2）實性成分<5 mm或CTR<25%的mGGN，不推薦PET?CT；
（3）實性成分≥5 mm或CTR≥25%的mGGN，可推薦PET?CT 定性；
（4）伴有肺內其他實性結節(jié)，或者有肺外惡性腫瘤病史的 GGN 患者，推薦行PET?CT檢查；
（5）PET CT可為選擇穿刺活檢部位提供重要依據。
3. 人工智能技術：
人工智能技術已經應用于許多醫(yī)療領域，AI的進步可能有助于醫(yī)生發(fā)現(xiàn)和診斷GGN。許多深度學習算法顯示出高靈敏度，在這些算法的幫助下可以提高GGN 檢測性能。
一些研究表明，可以建立診斷模型來區(qū)分GGN的良惡性。鑒于目前AI 深度學習算法模型和商品化軟件之間差異較 大，如果在同一個醫(yī)療機構、用同型號CT掃描、同一種處理軟件包，并且持續(xù)在該醫(yī)療機構長期隨訪復查，AI結果有較大的參考價值。
（二）病理診斷
病理穿刺活檢是明確 GGN 性質和決定治療方式重要手段，經胸壁肺穿刺活檢技術（PTNB）和經支氣管肺活檢（TBLB）是最常用的兩種非手術活檢技術。
1. 經胸壁肺穿刺活檢術（PTNB）
（1）適應證：①pGGN：a.最大徑<8mm不主張活檢；b.最大徑 8~ 14mm在隨訪過程中增長2mm或出現(xiàn)實性成分；c.最大徑≥15mm。②mGGN：a.最大徑<8mm，實性成分<5mm 或 CTR<25%不主張活檢；b.最大徑>8mm，實性成分<5mm 或 CTR<25%>8mm，實性部分≥5mm或CTR≥25%，PET?CT 檢查高度懷疑惡性。
（2）禁忌證：PTNB除不可糾正的凝血功能障礙外絕對禁忌證較少。相對禁忌證有：①嚴重惡病質、嚴重的心肺功能不全；②嚴重慢性阻塞性肺疾病、肺氣腫、肺纖維化；③ 嚴重肺動脈高壓；④機械通氣（呼吸機）患者。
（3）并發(fā)癥：PTNB是一種相對安全的方法，但并非沒有風險 。氣胸最常見，出血占第2位；空氣栓塞極少發(fā)生但病死率高、致殘率高；針道種植非常罕見。
2.PTNB 輔助技術
（1）消融后活檢：PTNB 術中出現(xiàn)肺實質出血是影響診斷準確率的主要因素。微波消融或射頻消融可以凝固肺內2 mm 左右的小血管，短暫消融后再取活檢能減少肺實質出血及出血帶來的相關潛在風險如氣腔內播散，提高活檢的陽性率。
（2）3D模板技術：PTNB尤其是針對下葉GGN 的活檢存在一定難度。應用3D模板聯(lián)合固定針技術可以使 GGN 相對固定而減小呼吸運動對活檢的影響，提高活檢的陽性率。
（3）對比劑定位：用含碘對比劑在GGN周圍標記后再取活檢可提高活檢的陽性率。
3.TBLB
TBLB作為肺結節(jié)的另外一種常見診斷方式越來越受到關注，近年來由于引導支氣管鏡技術的進步使傳統(tǒng)TBLB技術診斷率進一步提升。
這些新發(fā)展的技術包括細/超細支氣管鏡、徑向支氣管內超聲探頭（R?EBUS）、虛擬支氣管導航（VBN）、多模態(tài)增強現(xiàn)實導航 、導航支氣管鏡（ENB）、機器人輔助支氣管鏡（RAB），在引導支氣管鏡系統(tǒng)的輔助下支氣管鏡可進入到第 5~8 級支氣管確認到達病灶，用于GGN的活檢，取材工具包括活檢鉗、穿刺針和冷凍探頭，在多種活檢手段聯(lián)合使用的情況下結合現(xiàn)場快速細胞學評估（ROSE）技術有效地提高了肺結節(jié)的診斷陽性率；對沒有支氣管征者可采用支氣管鏡下經肺實質結節(jié)隧道（BTNA）技術 。
TBLB對多個肺結節(jié)的診斷有很大潛力和應用前景，并發(fā)癥發(fā)生率低于PTNB，在設備和技術可及的情況下可作為首選之一。
4.外科手術活檢
外科手術活檢對部分患者仍然是明確診斷的重要方法之一，尤其是2010年Rocco 等首次報道單孔胸腔鏡手術用于肺結節(jié)活檢以來，這一方法受到關注。
（三）臨床診斷
目前尚無公認的多發(fā)GGN 樣肺癌診斷標準，對于肺內同時存在 2個及2個以上病灶，其診斷可考慮以下幾點：
（1）首次發(fā)現(xiàn)的pGGN≥15mm，mGGN≥8mm（實性成分≥5mm或 CTR≥25%）。
（2）在隨訪過程中：①≥8mm的pGGN在基線基礎上穩(wěn)定 、增長(≥2 mm）并出現(xiàn)實性成分；②≥8mm的mGGN 穩(wěn)定、增長(≥2 mm）或實性成分增加。
（3）其他惡性征象，如分葉征、毛刺征、胸膜凹陷征、支氣管充氣征、空泡征、血管集束征或血管在結節(jié)內扭曲擴張及囊腔型等征象。
（4）術后或活檢病灶間無相同的驅動基因突變。具備前3條中的任何兩項可臨床診斷，3條的任何兩項加第4條可明確診斷。
（四）臨床分期
原則上依據第8 版TNM 分期，對于多發(fā)GGN樣肺癌，T分期按照結節(jié)的最高T分期標注，并用括號標注GGN的個數(shù)（用“m”）。由于多發(fā)GGN 樣肺癌極少有淋巴結或遠處轉移，對 N和 M分期影響不大，但是仍要按照患者的具體情況進行總體評估：例如 T1a（5）N0M0。
pGGN 是局限于肺泡內的局部病灶，幾乎不發(fā)生遠處轉移，所以一般不必做骨掃描、頭顱 MRI 檢查和腹部CT 或超聲等分期檢查。
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